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撥開迷霧看“萬絡(luò)”

2005-04-29 00:44:03龍啟才劉光耀張奉春
家庭醫(yī)藥 2005年5期
關(guān)鍵詞:非甾體抗炎藥氧化酶

龍啟才 劉光耀 張奉春

專家評藥

2004年9月30日,對于國際制藥界巨頭之一的默沙東公司來說,是個黑色的日子。這一天,該公司研發(fā)的具有消炎止痛作用的藥——萬絡(luò)(即羅非昔布),開始從醫(yī)院藥房里,從藥店貨柜中撤出。但是,今年2月,美國FDA專家委員會召開聽證會,分別以31:1和17:15的投票結(jié)果同意繼續(xù)使用塞來昔布(西樂葆)和羅非昔布(萬絡(luò))。

這一去一回,說明了什么?藥學(xué)家、心內(nèi)科專家以及風濕科專家又是如何看待這一事件的呢?我國醫(yī)務(wù)工作者,乃至整個醫(yī)藥界應(yīng)該從中得到什么啟示?

事件回放

2004年8月25日召開的第20屆藥物流行病學(xué)和治療風險處理國際會議上,萬絡(luò)被指大劑量服用可大大增加誘發(fā)心臟病和中風的發(fā)病幾率。

2004年9月30日,默沙東公司發(fā)表了收回萬絡(luò)的公開信。

2004年10月1日起,默沙東公司開始在全球范圍內(nèi)回收治療關(guān)節(jié)炎的環(huán)氧化酶-2抑制劑——萬絡(luò)。

隨后,國內(nèi)各大報刊爭相報道,同時發(fā)出有關(guān)“默沙東公司的‘萬絡(luò)被召回,相似的關(guān)節(jié)炎類藥物還安全嗎?”的質(zhì)疑。

2004年10月14日在北京召開的環(huán)氧化酶-2抑制劑心血管論壇上,來自全國60多位風濕免疫學(xué)、心血管、骨科、藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的專家,對近5年來使用環(huán)氧化酶-2抑制劑的心血管安全性研究進行了交流和回顧。

2005年2月16日~18日,經(jīng)過3天的聽證會,F(xiàn)DA專家委員會對環(huán)氧化酶-2抑制劑的益處和風險比進行了評估,并以31∶1的投票結(jié)果支持繼續(xù)使用塞萊昔布(西樂葆),而羅非昔布(萬絡(luò))的投票結(jié)果是17∶15。FDA專家委員會一致肯定了環(huán)氧化酶-2抑制劑的臨床價值,同時建議在環(huán)氧化酶-2抑制劑和傳統(tǒng)非類固醇類抗炎藥的說明書上添加具有心血管危險的警示。

藥理學(xué)家認為萬絡(luò)是把“雙刃劍”

□ 中山大學(xué)藥學(xué)院教授 龍啟才

昔布類藥物雖然能強有力地消炎止痛,而又較少損傷腸胃和腎,但是,它們卻能增大心血管事件的危險性。

一項為期3年的“萬絡(luò)預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤息肉研究”,目的是為了觀察長期服用萬絡(luò)是否能預(yù)防家族性結(jié)腸直腸腺瘤息肉的發(fā)生。但是,患者在連續(xù)服用萬絡(luò)18個月后,卻發(fā)現(xiàn)發(fā)生心血管方面的危險性增加了,其中包括心臟病和中風等嚴重疾病。在另外一項名為“羅非昔布與萘普生治療類風濕性關(guān)節(jié)炎引起的上消化道毒性的比較研究”中,醫(yī)生們觀察到,8076個患者中,長期服用萬絡(luò)50毫克(每天1次),心肌梗塞的發(fā)生率為0.4%;而長期服用萘普生500毫克(每天2次),心肌梗塞的發(fā)生率僅為0.1%。一項循證醫(yī)學(xué)的研究還表明服用萬絡(luò)1年,心肌梗塞的發(fā)生率為0.3 %。

為什么昔布類抗炎藥物會使發(fā)生心血管事件的危險性增大呢?這是因為昔布類抗炎藥雖強有力地抑制了環(huán)氧化酶-2,減少了炎癥反應(yīng),但卻相對地減弱了對環(huán)氧化酶-1的抑制作用,使保護性前列腺素和血栓素增加。這樣一來,雖減少了胃腸不良反應(yīng),卻造成血小板聚集,形成血栓,增加了發(fā)生心血管事件的危險性。這就是為什么默沙東公司要在全球范圍內(nèi)回收萬絡(luò)的原因。

萬絡(luò)的自動退出,給另一環(huán)氧化酶-2抑制藥西樂葆(塞萊昔布)讓出了更大的市場空間。然而,人們也提出疑問:服用西樂葆會不會出現(xiàn)同樣的問題呢?

西樂葆雖然和萬絡(luò)同是昔布類藥物,但從抑制環(huán)氧化酶的藥性來看,兩藥存在著顯著的差別。萬絡(luò)對抑制環(huán)氧化酶-2的作用是環(huán)氧化酶-1的883倍,而西樂葆只有375倍。換句話說,萬絡(luò)的抗炎作用比西樂葆強。

那么,就心血管事件不良反應(yīng)的發(fā)生而言,西樂葆是不是另一個萬絡(luò)呢?2002年發(fā)表的一份名為“CLASS”的西樂葆治療關(guān)節(jié)炎的長期安全性研究,初步證實了西樂葆的心血管安全性。但在2005年2月出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的題為《預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤的臨床試驗中與塞萊昔布相關(guān)的心血管事件》文章中,列舉了這樣一個事實:對2035名患者進行了2.8~3.1年心血管事件發(fā)生率跟蹤觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn),每天服用西樂葆400毫克(每天2次)的671個患者中有23個發(fā)生了心血管事件(包括心肌梗塞、中風或心力衰竭),發(fā)生率為3.4%;每天服用西樂葆200毫克(每天2次)的發(fā)生率為2.3%,而服用安慰劑的發(fā)生率為1.0%。所以,從現(xiàn)有的臨床證據(jù)看來,只要是昔布類抗炎藥,不管是萬絡(luò),還是西樂葆,或是伐地昔布,只要用久了,用量過大,都不可避免地會產(chǎn)生心血管不良反應(yīng),也再次印證了“是藥三分毒”的道理。它們就像一把“雙刃劍”一樣,關(guān)鍵在于如何合理使用。

專家簡介:

龍啟才現(xiàn)任中山大學(xué)臨床藥理基地副主任。長期從事藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)的教學(xué)與科研工作。承擔和參與多項省級以上科研課題,發(fā)表論文數(shù)十篇,曾獲省級教學(xué)研究獎。

心血管專家進言對萬絡(luò)不必“因噎廢食”

□ 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心內(nèi)科教授 劉光耀

最近,關(guān)于“萬絡(luò)事件”被各大媒體炒得沸沸揚揚。很多患者也來咨詢相關(guān)問題,為此,根據(jù)我科多年的臨床經(jīng)驗作以下的解答:

第一,風濕性疾病急性炎癥期首選水溶性阿司匹林。

阿司匹林是一個老藥,雖然它具有胃腸道損害的危險,但是,在我們臨床中發(fā)現(xiàn),急性期使用阿司匹林仍然是最佳選擇。雖然腸溶阿司匹林可減少胃腸道反應(yīng),不過,我們認為,還是普通的水溶性阿司匹林在急性期減輕炎癥效果較好。

第二,環(huán)氧化酶-2抑制劑正確使用,副作用不大。

關(guān)于醫(yī)學(xué)上對服用萬絡(luò)會發(fā)生心血管事件危險的報告,也是以“長期、大劑量服用”為前提的。所以,臨床上我們使用環(huán)氧化酶-2抑制劑,比如西樂葆,一般都在緩解期使用,劑量每次200毫克,每日1次,沒有發(fā)現(xiàn)有心血管事件發(fā)生。這說明,只要掌握正確劑量,是可以避免心血管事件發(fā)生的。

第三,發(fā)生心血管事件是多種因素共同作用的結(jié)果,簡單歸結(jié)為一種,是不科學(xué)的。

心血管事件的發(fā)生由多種原因引起,比如肥胖、冠心病等危險因素。我們可以看到,生活中有很多沒有服用環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑而發(fā)生的心血管事件,而且這個數(shù)量非常多。所以,我們不能簡單以是否服用環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑,來確定其會不會發(fā)生心血管事件,但是,我們可以要求廠家在說明書上注明此類藥物有增加心血管的危險。

所以,作為一名心血管專家,我認為西樂葆、萬絡(luò)等環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑是可以使用的,關(guān)鍵是要掌握劑量和用藥時間,千萬不能“因噎廢食”,全盤否決。

專家簡介:

劉光耀 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師,現(xiàn)任第三軍醫(yī)大學(xué)專家組成員。曾任全軍心血管領(lǐng)導(dǎo)小組成員,四川省、重慶市醫(yī)學(xué)會心血管內(nèi)科專委會委員。從事內(nèi)科心血管病專業(yè)臨床工作40余年,擅長各種心血管疾病特別是高血壓、冠心病及風濕病的診治,主要從事高血壓發(fā)病機制的研究。公開發(fā)表學(xué)術(shù)論文26篇,參編專著4部。獲國家科技進步二等獎1項、軍隊科技進步二等獎2項、軍隊醫(yī)療成果二等獎1項。

風濕免疫專家呼吁正確認識“萬絡(luò)事件”

□ 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科主任 張奉春

萬絡(luò)事件的直接原因是因為有研究證實:環(huán)氧化酶-2抑制劑在長期、大劑量服用的情況下,會增加心血管事件的發(fā)生率。但是,我們不能就此否定環(huán)氧化酶-2抑制劑在臨床中消炎止痛、減少胃腸道不良反應(yīng)的優(yōu)勢。

任何一個藥物都會有它的副作用,百年老藥阿司匹林就是一個典型的例子。從1829年首次從柳樹皮中純化出其活性成分-水楊酸,到1899年乙酰水楊酸上市,命名為阿司匹林,如今已有百多年歷史,而且其年均銷量已達15千億片。但是,就是這樣一個銷量如此巨大、歷史悠久的藥物,卻有胃腸道損傷、肝腎損害、皮疹、血細胞減少、心血管事件等等毒副作用。其中最為常見的是對胃腸道的損害,它可能造成患者出現(xiàn)消化不良、胃腸道黏膜糜爛、消化性潰瘍和出血,甚至因此危及生命。

雖然為了減少胃腸道副作用,人類也想到了不少對策,如用腸溶片、前體藥,或者改變給藥途徑,比如直腸給藥、餐后給藥等等。但這些方法都沒有從根本上解決阿司匹林類傳統(tǒng)非甾體藥物對胃腸道的不良反應(yīng)。

直到環(huán)氧化酶-2理論的提出,人們對非甾體類抗炎藥的認識有了第二次質(zhì)的飛躍。1999年環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑賽萊昔布(西樂葆)、羅非昔布(萬洛)分別上市,使更多的關(guān)節(jié)炎患者和醫(yī)務(wù)工作者看到了希望。而且大量的臨床試驗證實:與傳統(tǒng)非甾體藥物相比,環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑不僅具有相同的療效,而且沒有明顯的胃腸道或血小板功能的變化。當然,任何一個藥物都可能出現(xiàn)不良反應(yīng),環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑也不例外。后期臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這類藥物所造成的心腦血管意外的危險性較對照組高。不過,在我們看來,心腦血管事件多發(fā)生在一些本身存在著危險因素,又長期、大量服用環(huán)氧化酶-2類藥物的患者中。

所以,不管是醫(yī)務(wù)工作者,還是廣大患者都應(yīng)該認識到:每一種藥物都有它的局限性,不能由于害怕出現(xiàn)毒副作用而鄙棄它,而應(yīng)該“揚長避短”,讓它更好地為我們服務(wù)。

但是,“萬絡(luò)事件”給很多盲目使用非甾體抗炎藥物的醫(yī)生和患者都敲響了警鐘。

“萬絡(luò)事件”給廣大風濕免疫科醫(yī)生啟示——

醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)藥物特性、患者的具體情況、醫(yī)師用藥經(jīng)驗,在眾多的非甾體類藥物中挑選出適合具體患者的藥物。而不要認為越貴或越新推出藥物就一定越好。很多新的藥物,雖然在某些方面療效有一定優(yōu)勢,但由于用藥時間短,很多未知因素未被發(fā)現(xiàn),因此在長期使用中還可能出現(xiàn)這樣那樣的問題。反而藥物使用時間越長的,被認識得越清楚。同時,不管是哪一種非甾體類藥物,都應(yīng)該嚴格掌握用量和使用時間,囑咐患者定期隨訪。

“萬絡(luò)事件”給所有關(guān)節(jié)炎患者的啟示——

每一個患者,尤其是具有心血管疾病者,在向醫(yī)生訴說病史時,不能隱瞞病情,以協(xié)助醫(yī)生選擇適合的藥物,和確定合適的劑量和使用時間。在使用藥物時,一定要緊遵醫(yī)囑,定期隨訪。不要聽誰說某個新藥好,就自行服用,這有可能帶來不可彌補的危害。

非甾體類藥物是全世界范圍內(nèi)使用最廣泛的一類處方藥,而我國可能是世界上使用非甾體類藥物最多的國家之一,但遺憾的是,我們并沒有對萬絡(luò)的不良反應(yīng)提出過質(zhì)疑,相反,萬絡(luò)卻是由它的生產(chǎn)者默沙東公司主動撤出市場的。雖然FDA專家委員會最近一致肯定了環(huán)氧化酶-2抑制劑的臨床價值,同時建議在環(huán)氧化酶-2抑制劑和傳統(tǒng)非類固醇類抗炎藥的說明書上,添加心血管危險的警示。但是,“萬絡(luò)事件”卻讓我國醫(yī)藥界深刻認識到,加強藥物上市后的繼續(xù)觀察,是勢在必行的。盡管我國對此已有嚴格規(guī)定,但由于種種原因,在我國目前執(zhí)行并不理想。希望能通過此次事件,提高醫(yī)生與患者的共識,加強對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測,最大限度地避免藥物對患者的損傷。

專家簡介:

張奉春 現(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科主任,博士生導(dǎo)師,中華醫(yī)學(xué)會風濕病學(xué)會主任委員。

抗炎藥小檔案

萬絡(luò)是抗炎藥物的一種??寡姿幱袃纱箢悾活愂悄I上腺皮質(zhì)激素,因它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖形與“甾”(音“災(zāi)”)字相似,故叫甾體抗炎藥;另一類是沒有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥,藥學(xué)上稱之為非甾體抗炎藥。羅非昔布(萬絡(luò))、塞萊昔布(西樂葆)、阿司匹林、消炎痛、雙氯芬酸、布洛芬(芬必得)、萘普生、保泰松、炎痛喜康、美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利等等都是非甾體抗炎藥。

非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥可治療風濕性疾病和慢性炎性關(guān)節(jié)疼痛、腫脹,如各種關(guān)節(jié)炎、肩周炎、網(wǎng)球肘、腰肌勞損等。也可治療局部或全身感染以及炎性疾病引起的發(fā)熱、組織腫脹和疼痛,如扁桃體炎、牙齦炎、牙周炎、呼吸道感染和泌尿系感染等等。臨床經(jīng)驗證明,在抗感染治療的同時,合用一種非甾體抗炎藥可促進病情改善和縮短病程。非甾體抗炎藥對痛性疾病,如手術(shù)后發(fā)熱和疼痛、癌性疼痛或神經(jīng)性疼痛、月經(jīng)痛等都有效,對運動引起的損傷如肌肉、肌腱、韌帶等的拉傷、扭傷、挫傷和撕裂傷等也有效。另外,長期服用小劑量阿司匹林,還可預(yù)防心和腦血管疾病患者出現(xiàn)閉塞性病變。

昔布類非甾體抗炎藥,消炎止痛的佼佼者

炎癥期,人體在環(huán)氧化酶的作用下產(chǎn)生前列腺素。在炎癥組織,前列腺素可引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng);另一方面,在胃腸黏膜,前列腺素的增加有保護胃腸黏膜的作用。非甾體類抗炎藥主要通過抑制環(huán)氧化酶,來減少前列腺素生成,從而減輕炎癥反應(yīng);但減少體內(nèi)前列腺素生成后,勢必可能損傷到胃腸黏膜。20世紀90年代以來,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)促進前列腺素生成的環(huán)氧化酶有兩種亞型,一種是環(huán)氧化酶-1,是生理性酶,多分布于胃腸,可促進保護性前列腺素的產(chǎn)生,起到保護胃黏膜和調(diào)節(jié)血小板的聚集及腎血流量的作用,有益于人體;另一種是環(huán)氧化酶-2,是病理性酶,多分布在炎癥組織,在發(fā)炎、受傷、有腫瘤生長時量會增多。

傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥如阿司匹林,可同時抑制這兩種酶,故叫“非傾向性環(huán)氧化酶抑制藥”。

另一類叫“環(huán)氧化酶-2傾向性抑制藥”,它包括美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸等。在常規(guī)劑量時,它們主要抑制環(huán)氧化酶-2,對環(huán)氧化酶-1的抑制作用很弱,對胃腸和腎的損傷較少。但用量大時,也會抑制環(huán)氧化酶-1,并會明顯地損傷胃腸和腎。

還有一類叫“環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑”,羅非昔布(萬絡(luò)),塞來昔布(西樂葆)和伐地昔布等昔布類藥物都屬于此類。它們主要對環(huán)氧化酶-2有很強的抑制作用,而對于環(huán)氧化酶-1抑制作用很弱。所以,上市之初,昔布類最大的賣點就是——能強有力地消炎止痛,對胃腸、腎損害小,它們的出現(xiàn)是既有關(guān)節(jié)炎又有胃病或腎病患者的一個福音,它們被公認為消炎止痛的佼佼者。其中,萬絡(luò)還曾被譽為“超級阿司匹林”。

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