湯釗猷

號稱“癌王”的肝癌，在20世紀(jì)，是那么的令人聞而生畏。然而，人類在20世紀(jì)征戰(zhàn)“癌王”的戰(zhàn)果仍令人鼓舞。特別是20世紀(jì)的下半葉，人們已經(jīng)更新了對肝癌病因的認(rèn)識，病毒性肝炎(乙型和丙型)、黃曲霉毒素、飲水污染、遺傳易感性等，已取代了舊的認(rèn)識；沒有癥狀的小肝癌已經(jīng)可以早期發(fā)現(xiàn)，而且早期切除可以成倍地提高患者的5年生存率；肝癌已不再是最難診斷的癌癥，通過影像醫(yī)學(xué)和檢測血液中的甲胎蛋白，即使花生米大的肝癌也可以獲得診斷。過去，對于肝癌的治療只有手術(shù)切除，現(xiàn)在除手術(shù)外，還有五花八門的局部治療，以及多種綜合序貫治療的模式，肝癌已從“不治”變?yōu)椤安糠挚芍巍?；肝癌的基礎(chǔ)研究長期停留在細(xì)胞水平(顯微鏡)，而現(xiàn)在已進入分子水平。在世界的一些研究中心，肝癌預(yù)后已明顯改善。我們治療肝癌病人的情景，可以用下面一段話來概括：“以前病人從前門進來，從后門出去(死亡)；現(xiàn)在絕大多數(shù)病人從前門進來，又從前門出去(治愈或好轉(zhuǎn))?！?/p>

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的飛速發(fā)展，我們可以預(yù)期：對多數(shù)肝癌的預(yù)防將成為現(xiàn)實。通過對易感基因的檢測，將有可能告訴你，哪些人群容易得肝癌：多數(shù)肝癌病人將可能在早期被發(fā)現(xiàn)，那時，醫(yī)生將不僅可以告訴病人是否得了肝癌，還可以告訴開刀以后是否容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。有效治療肝癌的辦法，不僅有手術(shù)，還有各種各樣的局部治療；微創(chuàng)手術(shù)將可能代替一部分傳統(tǒng)的手術(shù)；隨著“腦死亡”的立法，轉(zhuǎn)基因動物研究的深入，肝移植在肝癌治療中的地位將上升；預(yù)防肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移將出現(xiàn)一些有效的辦法，其中也包括基因治療。總之，攻克肝癌是一個漸進的過程，肝癌仍將是一個需要認(rèn)真對付的疾病。100年后，仍將可能有人死于肝癌，但對肝癌“聞而生畏”的時代將一去不復(fù)返了。

對于癌癥，人們期望的主要是兩條：一是最好不生癌，也就是預(yù)防；二是生了癌最好不轉(zhuǎn)移，癌不轉(zhuǎn)移就如同良性腫瘤，一般不會致命。而前面一條是最為根本的。本文主要從這兩個方面加以闡述，當(dāng)然，還有大家關(guān)心的治療問題。

預(yù)防肝癌將成為現(xiàn)實

要預(yù)防，首先要有的放矢。腫瘤流行病學(xué)家畢生致力的就是找出癌的元兇。20世紀(jì)60年代，人們發(fā)現(xiàn)了后來被證實的肝癌兩大病因因素——乙型肝炎病毒和黃曲霉毒素?，F(xiàn)在大家知道，病毒性肝炎有甲、乙、丙、丁、戊、庚和輸血傳播的病毒(TTV)等多種，而其中與肝癌有關(guān)的主要是乙型和丙型兩種。在我國，幾乎所有的肝癌病人都有乙型或丙型肝炎感染的背景；有乙型或丙型肝炎感染的人群患肝癌的機會要比沒有感染的人群高10倍以上。此外，霉變花生和玉米所富含的黃曲霉毒素是另一個重要因素。我國農(nóng)村肝癌還與飲水污染有關(guān)，其中一種水藻毒素——微囊藻毒素是很強的促肝癌物。飲酒，在西方和我國北方也是因素之一。吸煙也有一定的關(guān)系，它和飲酒還有協(xié)同作用。非洲黑人食物中含鐵過量者的肝癌危險性是沒有鐵過量者的4倍。以上所述都屬于環(huán)境因素。另外，肝癌病人常是一家人幾代都患肝癌，這可歸咎為“遺傳易感性”，屬于內(nèi)因。肝癌的形成就是各種環(huán)境因素和遺傳易感性相互作用的結(jié)果。而在不同的地區(qū)，可能有不同病因的組合。例如，意大利肝癌的病因分析：大量飲酒占四成半，丙型肝炎占三成半，乙型肝炎占兩成；而我國則以乙型肝炎為主要背景。

預(yù)期在21世紀(jì)，肝癌將有可能預(yù)防，肝癌的發(fā)病率在我國將明顯下降。早在20世紀(jì)70年代，我國學(xué)者根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，就提出了“改水、防霉、防肝炎”的肝癌預(yù)防七字方針，即：農(nóng)村飲水由宅溝水和塘水改為深井水和自來水；防止糧食霉變，尤其是花生和玉米的霉變；預(yù)防肝炎，尤其是乙型肝炎。這個方針至今仍有現(xiàn)實意義。因為有些肝癌多發(fā)地區(qū)，如江蘇啟東的一些地區(qū)，實行這個方針后，已經(jīng)初步看到肝癌發(fā)病沒有進一步上升的趨勢，其中，飲水由塘水改為深井水后，效果最為明顯。

更為重要的是，開展對新生兒接種乙型肝炎疫苗后，已初步看到肝癌發(fā)病有減少的趨勢，當(dāng)然，這一措施的最明顯效果可能要等上幾十年。因為，乙型肝炎疫苗接種降低肝癌發(fā)病主要是通過減少乙型肝炎的發(fā)病而達(dá)到的。我國對新生兒的乙型肝炎疫苗接種已成為一項國策，在城市，約90％以上新生兒獲得乙肝疫苗的接種，在農(nóng)村也達(dá)半數(shù)以上，而我國肝癌又以乙型肝炎為主。因此，如果下一代乙型肝炎明顯減少，必將導(dǎo)致肝癌發(fā)病的減少。可惜的是，乙型肝炎疫苗只能預(yù)防乙型肝炎，而不能預(yù)防丙型肝炎，所以，用乙肝疫苗只能減少乙型肝炎相關(guān)的肝癌，而不能減少丙型肝炎相關(guān)的肝癌。

我們說，21世紀(jì)肝癌有可能預(yù)防，是因為應(yīng)用干擾素治療乙型和丙型肝炎后，這些人群發(fā)生肝癌的也明顯減少了。文獻(xiàn)中已有報道，同樣是乙型肝炎引起的肝硬化，如果用干擾素治療，10年后這些病人發(fā)生肝癌的只占7％；而沒有用干擾素治療的，發(fā)生肝癌的達(dá)30％。同樣，用干擾素治療丙型肝炎引起的肝硬化也有類似的結(jié)果，10年后經(jīng)干擾素治療的病人只有不到8％發(fā)生肝癌；而沒有用干擾素治療的，發(fā)生肝癌的超過 10％。干擾素治療乙型或丙型肝炎之所以能減少肝癌發(fā)生，是因為干擾素可以通過控制乙型或丙型肝炎病毒，減少急性肝炎發(fā)展成慢性肝炎的幾率，并減少或推遲肝硬化的發(fā)生，從而減少肝癌?，F(xiàn)在，除干擾素外，還有其他藥物可以治療乙型肝炎，如：拉米夫定；也有可治療丙型肝炎的，如：利巴韋林。不過，這些藥物的治療是否也能導(dǎo)致以后肝癌的減少，還要通過時間來驗證。

最近，還發(fā)現(xiàn)一種治療血吸蟲的藥物——奧替普拉，可在大鼠中抑制黃曲霉毒素B₁所誘發(fā)的肝癌。另外，飲綠茶也可能減少黃曲霉毒素引起的肝癌。因此，用這類方法做“化學(xué)預(yù)防”也是有可能的。另外，如果注意戒煙和減少飲酒，肝癌發(fā)病還可能進一步減少。隨著人類基因組計劃的實施，總有一天可以根據(jù)基因的檢測，劃分出肝癌的“易感人群”，然后對這些人群進行監(jiān)測并采取預(yù)防措施，也可能再進一步減少肝癌的發(fā)病。當(dāng)然，上面的措施只能在一定程度上減少肝癌的發(fā)生，而如果能綜合持久地應(yīng)用，大幅度降低肝癌的發(fā)病，特別是乙型肝炎肝癌的發(fā)病，是完全可能的。

21世紀(jì)肝癌治療的圖景(1)

在上個世紀(jì)，肝癌的治療曾經(jīng)長期以手術(shù)切除獨霸天下，因為只有切除才有可能獲得根治。化療和放療盡管也與手術(shù)切除在20世紀(jì)50年代應(yīng)用到肝癌的治療中，但基本上沒有長期生存者。到了20世紀(jì)80年代，由于早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷技術(shù)的進步，加上對治療生物學(xué)概念的更新，各種局部治療應(yīng)運而生。例如，20世紀(jì)70年代初，我們率先開展了肝癌的冷凍治療，用－196℃的液氮將腫瘤“凍死”。后來，可以在大腿根部的股動脈內(nèi)插入一根細(xì)管，在X線的引導(dǎo)下，插到相關(guān)的動脈，然后通過這根管子注入抗癌藥和一種可以堵塞血管的“栓塞劑”，一方面切斷供應(yīng)腫瘤的血液，另一方面使腫瘤得到較高濃度的抗癌藥，是一種將腫瘤“餓死”和“殺死”的方法。這種療法稱“經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞”。又如：可以通過超聲引導(dǎo)，直接將針經(jīng)過皮膚插入腫瘤內(nèi)，再注入可以使腫瘤發(fā)生凝固性“壞死”的無水乙醇，這種療法稱“經(jīng)皮(瘤內(nèi))乙醇注射”。同樣，由超聲引導(dǎo)，在瘤內(nèi)插人微波天線，可以進行微波固化治療。新近，還可以用類似的方法進行射頻治療。此外，高功率聚焦超聲是一種發(fā)展中的方法，都屬于將腫瘤“熱死”的方法。近年，由于電腦技術(shù)的進步，放射治療也可以做到盡可能只“照死”腫瘤，而少損傷正常組織，這就是“三維適形放療”，它可以根據(jù)腫瘤的大小改變照射面和照射劑量。同樣，在最近的20年，生物治療將被正式提升為居手術(shù)、放療和化療之后的第四大療法。盡管目前還看不出生物治療的明顯作用，但是它在21世紀(jì)將具有戰(zhàn)略意義。

盡管肝癌的治療在21世紀(jì)將有很大的變化，但早期發(fā)現(xiàn)和早期治療仍然重要。至今，還沒有其他途徑能獲得像小肝癌切除所導(dǎo)致的大幅度提高生存率的效果。過去，小肝癌的發(fā)現(xiàn)主要靠篩查。因為不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對乙型或丙型肝炎的病人每年2～3次檢測血中的甲胎蛋白和超聲現(xiàn)象，確實可檢出早期肝癌。有的人認(rèn)為，肝癌篩查可在較低耗費的條件下有效延長肝癌病人的生存期。但也有持不同意見者，并認(rèn)為篩查的耗費太大。我們近年進行了一項嚴(yán)格設(shè)計的肝癌篩查試驗，發(fā)現(xiàn)篩查組查出的小肝癌約占半數(shù)，能夠手術(shù)切除的也約占半數(shù)，生存5年以上的也約占半數(shù)；而沒有篩查的對照組，這三個項目都不超過一成。但是，有一點十分重要，就是查出以后，下診斷要早，特別是治療要早，要有效、積極。如切除后復(fù)發(fā)，還應(yīng)做再切除等。如果查出后不積極治療，等于不查。

讀者也許會問，近年人類基因組研究有了突破性進展，在21世紀(jì)，肝癌是不是可以不開刀呢?我看還不會，估計外科治療仍然占重要地位。即使墓因治療可以上臨床，可能一時還不會取代外科治療，因為大的腫瘤，由于種種因素，基因治療很難到達(dá)每一個腫瘤細(xì)胞。但基因治療卻會使外科作用進一步提高，因為它有可能使手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移得到控制，而使外科切除后的生存率得到明顯提高。盡管肝癌已有預(yù)防的辦法，也有早期發(fā)現(xiàn)的辦法，但由于“社會經(jīng)濟因素”，難以做到人人都能獲得預(yù)防和篩查，大的肝癌仍然會遇到。對于能夠切除的大肝癌，手術(shù)切除仍然是基本的治療方法，切除后再應(yīng)用包括基因治療在內(nèi)的各種綜合治療。對于較小的肝癌，現(xiàn)代的外科治療可能會部分地被局部治療所取代，部分則可能被微創(chuàng)外科所取代。對于一時無法切除的肝癌，到那時，由于局部治療的進步，通過各種局部治療的綜合應(yīng)用，將有更多的腫瘤可得以明顯縮小，直到可以進行手術(shù)切除。